Un atributo de calidad crítico en cualquier forma farmacéutica es su sistema de cierre (CCI). El sistema de cierre debe garantizar la integridad de la unidad de producto en todo su ciclo de vida: producción, almacenaje y distribución.
Un sistema de cierre debe proporcionar a la unidad de producto una protección adecuada contra los factores externos que pueden causar una degradación en la calidad del producto durante su vida útil. En productos estériles el sistema de cierre proporciona además una barrera contra el riesgo de contaminación, por lo tanto impide la pérdida de la esterilidad del producto envasado.
El sistema de cierre es un tema cada vez más relevante en las actualizaciones de las diferentes regulaciones farmacéuticas, como se ha visto en la última versión del documento EU GMP Anexo I, aprobado en Agosto del 2022.
Elección del método para determinar la integridad del sistema de cierre (CCIT)
En los últimos años se han ido desarrollando diferentes métodos para determinar la integridad del sistema de cierre (CCIT) (USP <1207> y ASTM F2338). Cabe destacar que la inspección visual no se considera un método aceptable para determinar la integridad del sistema de cierre.
Al igual que el sistema de cierre se tiene que establecer durante el desarrollo de la forma farmacéutica y debe garantizar la integridad en todo su ciclo de vida, el método para establecer la integridad del sistema de cierre también se debe establecer una vez seleccionado el sistema de cierre.
Los métodos para determinar la integridad del sistema de cierre no son generales a todas las formas farmacéuticas. Generalmente los métodos para determinar la integridad del sistema de cierre son específicos del sistema de cierre de la unidad de producto.
Una vez escogido el método para determinar la integridad del sistema de cierre, evaluando distintos parámetros, entre ellos el límite de detección, el método elegido debe ser validado con la definición de los parámetros del ensayo.
Así mismo, se debe tener en cuenta que en caso de cambios en la unidad de producto (sistema de cierre) o en los parámetros del ensayo, el método debe ser revalidado.
Métodos para determinar la integridad del sistema de cierre
Los primeros métodos desarrollados fueron destructivos (probabilísticos) e incluían el dye ingress y el microbial immersion. En estos métodos la unidad de producto se sumergía en una solución de colorante o microbiana, se aplicaba vacío o presión y la inspección era visual (presencia del colorante o turbidez microbiana), siendo métodos cualitativos.
Posteriormente, se han desarrollado métodos no destructivos (deterministas). Los métodos deterministas dan resultados con datos cuantitativos y, por tanto, se excluye la subjetividad de la inspección visual.
Los principales métodos deterministas son:
- Vacuum Decay
- Pressure Decay
- High Voltage Leak Detection (HVLD)
- Oxigen Headspace
- Helium leak detection
Las Autoridades Sanitarias prefieren los métodos deterministas a los probabilísticos al dar resultados cuantitativos, y al eliminarse la subjetividad en la obtención del resultado.
Frecuencia de CCIT
La frecuencia del CCIT en producción es:
- Procesos de cierre por fusión mediante calor inspección del 100 % de las unidades
- Otros procesos, el tamaño de la muestra debe ser representativo y basarse en una justificación.
El CCIT también debe realizarse en los estudios de estabilidad y la validación del transporte.
En los estudios de estabilidad puede sustituirse (FDA) el ensayo de esterilidad por el CCIT.
Criterios de aceptación de CCIT
Los criterios de aceptación a definir en el CCIT son:
- Controles negativos. Conforme (no detectar fugas). Algunas tecnologías requieren blank test (no son equivalentes a los controles negativos)
- Controles positivos. No conforme (detectar fugas). Las fugas generadas deben ser superiores al límite de detección
- Unidades de producto. Conforme (no detectar fugas). Los límites inferiores o superiores del criterio de aceptación deben ser establecidos.
La integridad del sistema de cierre va más allá de un simple atributo de calidad ya que determina la seguridad del medicamento en el momento de su uso y, por tanto, la seguridad del paciente.
En ASINFARMA tenemos amplia experiencia en sistemas de cierre, tanto a nivel de los parámetros a considerar para su evaluación y posterior elección, así como las distintas tecnologías que permiten realizar el test de integridad de estos sistemas de cierre y en sus procesos de validación.
